Forma molecular obtenida al aislar uno de los dos enantiómeros que componen la ketamina racémica. Comercializada bajo el nombre Spravato por Janssen, la esketamina fue autorizada en 2019 tanto por la FDA estadounidense como por la EMA europea para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento, es decir, aquella que no ha respondido a al menos dos antidepresivos convencionales. Su vía de administración es intranasal y su uso está restringido a entornos clínicos supervisados, donde el personal sanitario puede monitorizar a la persona durante y después de cada sesión.

Actúa principalmente como antagonista no competitivo del receptor NMDA, un tipo de receptor del glutamato implicado en la plasticidad neuronal. Este mecanismo explica que sus efectos antidepresivos puedan aparecer en horas o en pocos días, en contraste con las semanas que requieren los antidepresivos clásicos.

En enero de 2025, la FDA amplió su autorización para permitir su uso como monoterapia, sin necesidad de combinarlo con un antidepresivo oral. La esketamina representa, dentro del marco clínico, una de las opciones farmacológicas con respaldo regulatorio más sólido para personas con depresión resistente.