En las últimas décadas, se están desarrollando compuestos similares estructuralmente a los psicodélicos clásicos, con algunas modificaciones moleculares destinadas a optimizar su perfil farmacológico en el tratamiento de afecciones de salud mental. Entre ellos se incluyen MM-120 (LSD) para el trastorno de ansiedad generalizada, VLS-01 (DMT) para la depresión resistente, COMP360 (psilocibina) para el trastorno por estrés postraumático y GM-2505 (bretisilocina) para la depresión mayor (DM). Este último, es un análogo sintético de la psilocina desarrollado por Gilgamesh Pharmaceuticals y adquirido por AbbVie. Si bien activa el receptor 5-HT2A como otros psicodélicos clásicos, se diferencia por una vida media más corta, lo que se traduce en una menor duración de efectos.
En un estudio se evaluó por primera vez en voluntarios sanos la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GM-2505. La farmacocinética describe qué hace el organismo con el fármaco a lo largo del tiempo, mientras que la farmacodinámica analiza la relación entre la concentración del fármaco y sus efectos biológicos o clínicos. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en seis grupos según la dosis recibida: 0.34 mg, 1 mg, 3.3 mg, 10 mg y 20 mg de GM-2505 por vía intravenosa, o placebo.
Los resultados mostraron que las dosis únicas intravenosas de hasta 20 mg presentaron un perfil de seguridad aceptable, caracterizado por eventos adversos leves, aumentos a corto plazo y no clínicamente significativos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y ausencia de cambios significativos en los electrocardiogramas, consistente con otros agonistas 5-HT2A. En cuanto a la farmacocinética, la concentración máxima alcanzada y la cantidad de fármaco presente en el organismo a lo largo del tiempo aumentaron de manera proporcional a la dosis, indicando un efecto predecible y controlado al incrementar la dosis. La vida media de GM-2505 fue de 40-50 minutos, superior a la de la DMT, pero inferior a la de la psilocibina o la LSD.
Respecto a la farmacodinámica, se observaron efectos dosis-dependientes en distintas medidas subjetivas y biológicas. Los efectos subjetivos se evaluaron mediante el Cuestionario de Estados Alterados de Conciencia. Las dimensiones asociadas a experiencias psicodélicas placenteras alcanzaron valores máximos a 15 mg, mientras que a 20 mg se asoció con un aumento de efectos psicodélicos desafiantes, como ansiedad, deterioro del control cognitivo y temor a la disolución del yo. A nivel neuroendocrino, GM-2505 indujo una activación dosis-dependiente del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, una respuesta de “estrés agudo farmacológico” observada en otros psicodélicos clásicos.
En conjunto, estos hallazgos indican que dosis únicas intravenosas de GM-2505, en un rango óptimo de 10-15 mg, producen efectos psicodélicos comparables a los de otros agonistas 5-HT2A. Además, sus características farmacocinéticas podrían resultar más prácticas para el uso clínico que las de la psilocibina o la LSD, cuyos protocolos terapéuticos requieren sesiones prolongadas. Aunque los resultados son preliminares, destacan la necesidad de ensayos clínicos adicionales para evaluar su seguridad, tolerabilidad y posibles beneficios terapéuticos en pacientes con DM.
