Los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) continúan siendo la primera línea farmacológica para la depresión. Sin embargo, varios ensayos controlados, han comparado estos fármacos con la psilocibina, un agonista 5-HT2A administrado en apenas dos sesiones de terapia asistida con psicodélicos (TAP). Tres trabajos derivados del mismo ensayo clínico muestran que ambos logran eficacia comparable, a través de diferentes mecanismos.
El primer estudio, publicado en The New England Journal of Medicine (2021), fue un ensayo clínico fase II, aleatorizado y doble ciego, con 59 pacientes con depresión mayor. Los participantes se asignaron a dos grupos: uno recibió dos dosis de 25 mg de psilocibina (separadas en tres semanas) más placebo diario, y el otro, escitalopram oral diario (10–20 mg) acompañado de dos dosis de 1 mg de psilocibina. Se incorporó 1 mg como “placebo activo” para mantener el cegamiento: todos recibían psilocibina, pero solo un grupo alcanzaba niveles psicoactivos; estrategia debatida por la dificultad de cegar estudios con psicodélicos.
El resultado principal se evaluó con QIDS-SR-16, cuestionario que resume la gravedad depresiva en nueve dominios (ánimo triste, interés/anhedonia, sueño, apetito/peso, concentración, energía/fatiga, agitación/retardo psicomotor, autocrítica/culpa e ideación suicida). A las seis semanas, la reducción de síntomas fue similar en ambos grupos. Sin embargo, quienes recibieron psilocibina reportaron mayores mejoras en bienestar, anhedonia y remisión clínica, aunque sin alcanzar significación. El aparente “empate” abrió un interrogante: ¿por qué, con eficacia clínica comparable, la experiencia subjetiva de los pacientes difería tanto?
Dos análisis complementarios ofrecieron pistas. Un subestudio de fMRI (The American Journal of Psychiatry) en 46 pacientes registró la actividad cerebral durante reconocimiento de rostros emocionales. La amígdala, estructura central en la regulación emocional, responsable de detectar amenazas y asignar valor afectivo a los estímulos, suele estar hiperactiva en depresión ante señales negativas. Tras el tratamiento, el escitalopram redujo marcadamente la reactividad de ésta y regiones corticales, sobre todo ante miedo; la psilocibina la mantuvo o aumentó ante estímulos neutros. En paralelo, un análisis cognitivo (European Neuropsychopharmacology) sobre la cohorte completa empleó cuestionarios validados: LOT-R (optimismo/pesimismo), POFLE (predicción y verificación de eventos futuros) y DAS-24 (actitudes disfuncionales en logro, dependencia y autocontrol). La psilocibina incrementó optimismo y flexibilidad cognitiva y redujo creencias rígidas en los tres dominios, mientras que el escitalopram atenuó sobre todo el sesgo pesimista ante eventos negativos.
En conjunto, los hallazgos sugieren dos rutas antidepresivas distintas. El escitalopram actúa como amortiguador: reduce la reactividad emocional y atenúa la negatividad. La psilocibina, en cambio, funciona como catalizador de reconexión: mantiene la sensibilidad afectiva, amplía la plasticidad psicológica y favorece la revisión de narrativas internas rígidas. Ambas son eficaces, aunque no equivalentes, y podría ajustarse a perfiles distintos de pacientes. Persisten limitaciones (muestra pequeña, cohorte poco diversa), pero el mensaje central es claro: la depresión puede abordarse apagando el ruido emocional o reabriendo la puerta a sentir y replantear la propia historia.
