Proceso fisiológico por el que el organismo necesita dosis más altas para obtener el mismo efecto tras exposiciones repetidas a una sustancia. En los psicodélicos clásicos, esta tolerancia adopta una forma específica llamada taquifilaxia: aparece con rapidez, a veces tras una sola sesión, y desaparece en pocos días por sí sola. Su mecanismo principal es la regulación a la baja del receptor 5-HT2A, que es la diana farmacológica central de estas sustancias.

Esta dinámica tiene consecuencias prácticas. Cuando la tolerancia se instaura rápido, repetir la exposición en intervalos cortos produce efectos muy reducidos. Eso actúa como un freno biológico frente al uso compulsivo. Este perfil difiere del de otras sustancias psicoactivas con mayor potencial adictivo, donde la tolerancia empuja al escalado de dosis sin ese límite natural.

En investigación y en entornos clínicos supervisados, los protocolos suelen incluir períodos de separación entre sesiones. El objetivo es que la tolerancia se revierta y la respuesta terapéutica se mantenga en cada administración. Así, la tolerancia no se entiende como un obstáculo, sino como una característica farmacológica que forma parte del perfil de seguridad de estas sustancias.